Nastanek kožnega melanoma je večstopenjski proces, pri katerem sodelujejo genetski dejavniki in vplivi okolja. Najpomembnejši zunanji dejavnik je ultravijolično sevanje, ki povzroča poškodbe dednega zapisa melanocitov. Če organizem teh poškodb ne popravi uspešno, se lahko v celicah postopno kopičijo mutacije.
Pri razvoju melanoma imajo pomembno vlogo spremembe genov, ki uravnavajo rast, delitev in odmiranje celic. Posledica teh sprememb je nenadzorovana proliferacija melanocitov ter postopna izguba njihove normalne zgradbe in funkcije. Sprva je rast omejena na povrhnjico kože (radialna faza rasti), kasneje pa melanomske celice prodrejo v usnjico (vertikalna faza rasti), kjer pridobijo sposobnost širjenja po limfnih in krvnih poteh.
Na razvoj bolezni vplivajo številni dejavniki tveganja. Med najpomembnejše sodijo svetla polt, veliko število melanocitnih znamenj, prisotnost atipičnih znamenj, ponavljajoče sončne opekline, zlasti v otroštvu, intenzivna izpostavljenost UV-sevanju ter pozitivna družinska anamneza melanoma. Pomembno vlogo imajo tudi dedne genetske spremembe pri manjšem deležu bolnikov.
